Bossi, znan po svoji provokativni retoriki, je v 80. letih prejšnjega stoletja v Lombardiji ustanovil avtonomistično gibanje Lombardijska liga. To se je preoblikovalo v Severno ligo, ki se je zavzemala za to, da bi se bogati sever Italije – območje, ki ga je poimenoval Republika Padania – odcepil od revnejšega juga. Kasneje se je stranka preimenovala v Ligo, ki je trenutno del italijanske vladajoče koalicije.
Njegova kariera je bila tesno povezana z vzponom nekdanjega italijanskega premierja Silvia Berlusconija, ki je umrl leta 2023. V Berlusconijevih vladah je Bossi dvakrat opravljal funkcijo ministra, njegova stranka pa je bila v vseh treh Berlusconijevih vladah.
Priljubljen je bil zlasti na severu Italije. Bil je kritičen do centralizma v Italiji in italijanskega juga, pa tudi do priseljencev.
Leta 2004 je Bossi doživel možgansko kap, zaradi katere se je moral za nekaj časa umakniti iz politike. A kljub slabotnosti in težavam z govorom je pred volitvami leta 2008 nadaljeval kampanjo za stranko in obljubil, da bo "prijel za orožje" proti "rimski drhali".
Leta 2012 je bil po finančnem škandalu prisiljen odstopiti s položaja vodje stranke, leta 2017 pa je bil obsojen na več kot dve leti zapora zaradi poneverjanja strankarskih sredstev. Sodba je bila dve leti kasneje razveljavljena, ker je italijansko vrhovno sodišče odločilo, da je zastaralni rok že potekel.
Veljal je za enega od italijanskih poslancev z najdaljšim stažem, saj je bil skoraj 30 let v enem od dveh domov parlamenta v Rimu. Tri mandate je bil tudi evropski poslanec. V zadnjih letih je bil Bossi senator, a se je redko pojavljal v javnosti. Po bolezni je umrl v bolnišnici v Vareseju.
Italijanska skrajno desna premierka Giorgia Meloni je v odzivu na njegovo smrt poudarila, da je Bossi s svojo politično strastjo zaznamoval pomembno obdobje v italijanski zgodovini in pomembno prispeval k italijanski desnici. Predsednik države Sergio Mattarella pa ga je označil za strastnega političnega voditelja in iskrenega demokrata.
Stranka Liga je zaradi Bossijeve smrti odpovedala vse prireditve, ki so bile za nedeljo in ponedeljek načrtovane v zvezi z referendumom o reformi pravosodja.